Хромосомные болезни, или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.
Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:
неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;
признаки, характерные для отдельных синдромов;
патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».
Хромосомные заболевания не подчиняются менделеевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.
Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.
К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, относятся:
нерасхождение - хромосомы, которые должны были разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу;
«анафазное отставание» - утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных;
полиплоидизация - в каждой клетке геном представлен более чем дважды.
Факторы, повышающие риск рождения детей с хромосомными болезнями
Причины возникновения хромосомных болезней до настоящего времени недостаточно изучены. Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как: действие ионизирующих излучении, химических веществ, вирусов. Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность, возраст отца и матери, порядок рождения детей, прием лекарств во время беременности, гормональные нарушения, алкоголизм и др. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом. Повторим, однако, что причины образования геномных и хромосомных мутаций на ранних стадиях развития зародыша до сих пор окончательно не раскрыты.
К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хромосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери. Риск рождения больного ребенка особенно резко возрастает после 35 лет. Это характерно для любых хромосомных болезней, но наиболее четко наблюдается для болезни Дауна.
В медико-генетическом планировании беременности особое значение уделяется двум факторам - наличию анеуплоидии по аутосомам у ребенка и возрасту матери старше 35 лет.
К кариотипическим факторам риска у супружеских пар относятся: анеуплоидия (чаще в мозаичной форме), робертсоновские транслокации (слияние двух телоцентрических хромосом в области деления) кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа хромосомных нарушений.
Синдром Дауна (трисомия по 21 паре хромосом)
Причина: Нерасхождение 21 пары аутосом, транслокация 21 аутосомы на аутосому группы D или G. У 94% кариотип - 47 хромосом. Частота проявления синдрома увеличивается с возрастом матери.
Клиника: Признаки, позволяющие диагностировать заболевание, в типичных случаях выявляются на самых ранних этапах жизни ребенка. Малый рост ребенка, маленькая круглая голова со скошенным затылком, своеобразное лицо - бедная мимика, косой разрез глаз со складкой у внутреннего угла, нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные ушные раковины. Рот обычно полуоткрыт, язык толстый, неповоротливый, нижняя челюсть иногда выступает вперед. На щеках часто отмечается сухая экзема. Обнаруживается укорочение конечностей, особенно в дистальных отделах. Кисть плоская, пальцы рук широкие, короткие. В физическом развитии отстают, однако не резко, но нервно-психическое развитие замедленно (плохо развита речь). С возрастом выявляется ряд новых черт заболевания. Голос грубеет, отмечается близорукость, косоглазие, конъюнктивиты, неправильный рост зубов, кариес.Слабо развита иммунная система, инфекционные заболевания протекают крайне тяжело и в 15 раз чаще, чем у других детей. Встречается острый лейкоз.
Патогенез: Патологии внутренних органов, сердечно-сосудистые дефекты.
Диагностика: Клиническое обследование, подтверждаемое цитогенетическим анализом кариотипа.
Лечение: Комплексная терапия, включающая правильную организацию режима, рационально построенная медико-педагогическая работа, лечебная физкультура, массаж, медикаментозное лечение.
Синдром Тернера-Шершевского (ХО)
Причина: Нерасхождение половых хромосом, отсутствие одной Х-хромосомы, кариотип - 45 хромосом.
Клиника : Низкий рост,непропорциональное строение тела, полная короткая шея с крыловидными кожными складками, широкая грудная клетка, Х-образное искривление коленей. Уши деморфированы, низко расположены. Отмечается неправильный рост зубов. Половой инфантилизм. Снижение умственного развития.
Патогенез: В пубертатный период недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, поражение сосудистой системы, аномалии мочевой системы, уменьшение остроты зрения, слуха.
Диагностика : У новорожденных ее установить трудно. С возрастом диагностика основывается на клинической картине и определении патологии кариотипа и полового хроматина.
Лечение: Симптоматическое, направленное на увеличение роста. Для увеличения роста используются анаболические гормоны. С 13-15 лет начинают лечение эстрогенными препаратами. Полного выздоровления не наблюдается, однако лечебные мероприятия могут улучшить состояние
Синдром Клайнфельтера (XXY ; XYY ; XYYYY ; XXXY )
Причина: Нерасхождение половых хромосом, вследствие чего увеличивается число X или Y хромосом в клетке, кариотип - 47 (XXY), 48 и более хромосом.
Клиника: Высокий рост, отсутствие залысин на лбу, плохой рост бороды, гинекомастия, остеохондроз, бесплодие, слаборазвиты мышцы, аномалия зубов и костной системы. Больные могут демонстрировать сниженный интеллект. С увеличением X-хромосом увеличивается умственная отсталость до полной идиотии, с увеличением Y-хромосом - агрессивность. Больные с более глубокой степенью интеллектуального дефекта могут обнаруживать ряд психопатологических признаков: они мнительны, склонны к алкоголизму, способны совершать различные правонарушения.
Патогенез: В пубертатном периоде обнаруживается недоразвитие первичных половых признаков.
Диагностика: Основана на клинических данных, а также на определении патологического кариотипа цитогенетическим методом, что подтверждается исследованием полового хроматина в клетках.
Лечение: Терапия с помощью мужских половых гормонов для увеличения потенции. Психотерапия.
Синдром Волъфа-Хиршхорна
Причина: У 80 % страдающих им новорожденных цитологическую основу данного синдрома составляет деления короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча. Отмечается, что большинство делеции возникает заново, около 13 % происходит, в результате транслокаций у родителей. Реже в геноме больных, помимо траснлокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делениями хромосом, патология у новорожденных может быть обусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами.
Клиника: У новорожденных небольшой вес при нормальной продолжительности беременности. Также отмечаются микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и неба, маленький рот, деформация стоп и др. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна маложизнеспособны, как правило умирают в возрасте до одного года.
Патогенез: Болезнь характеризуется многочисленными врожденными пороками развития, задержкой умственного и психомоторного развития.
Диагностика: По клинической картине.
Лечение: Не существует.
Синдром трисомии (XXX )
Причина: Нерасхождение половых хромосом в результате нарушения работы митотического веретена деления во время мейоза, кариотип - 47 хромосом.
Клиника: Пузырное нерасхождение плаценты; новорожденный имеет небольшой, широкий задний родничок, недоразвитые затылочные и теменные кости черепа. Отставание в развитии на 6-7 месяцев. Низко расположены деформированные ушные раковины. Синдактилия пальцев кисти, расщелина губы и неба, гидроцефалия. Многие женщины нормально развиты, интеллект ниже среднего. Частота развития шизофреноподобных психозов увеличивается второе.
Патогенез: Пороки развития внутренних органов.
Диагностика: По клинической картине и цитогенетическому определению патологии кариотипа и полового хроматина.
Лечение: Симптоматическое.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре хромосом)
Причина: Нерасхождение аутосом на стадии гамет (иногда зигот). Лишняя хромосома в 18 паре. Кариотип 47, Е18+. Выражена зависимость частоты рождения больных детей от возраста родителей.
Клиника: Пренатальное недоразвитие, слабая активность плода, нарушения строения лица (короткие глазные щели, маленькая верхняя челюсть) и костно-мышечной системы практически постоянны. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко. Грудина короткая, ядра окостенения расположены неправильно и в меньшем количестве. Спинномозговые грыжи и расщелины губ.
Патогенез: Наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов. Нарушения развития головного мозга, в основном гипоплазия мозжечка и мозолистого тела. Из пороков глаз чаще всего обнаруживается микроанафтольмия. Врожденное отсутствие щитовидной железы и надпочечников.
Диагностика: Клинический осмотр, дерматоглифика,
цитогенетическое обследование.
Лечение: Отсутствует, 90% детей умирают на первом году жизни. Выжившие дети умирают от инфекционных заболеваний, чаще от пневмонии.
Синдром Патау (трисомия но 13 таре аутосом)
Причина: Нерасхождение аутосом 13 пары в гаметогенезе у одного из родителей. Кариотип - 47, D13+ .
Клиника: Аномалии черепа и лица, окружность черепа обычно уменьшена, в ряде случаев имеется выраженная тригоноцефалия. Умеренная микроцефалия сочетается со сравнительно низким и скошенным лбом, узкими глазными щелями, запавшим предносьем с широким основанием носа, низко расположенными и деформированными ушными раковинами. Расстояние между глазными щелями часто уменьшено. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или круглой формы. Часто – заячья губа и волчья пасть. Аномалии костно-мышечной системы, полидактилия.
Патогенез: Смертность в течение первого года жизни (90%). Основной причиной смерти детей являются тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития: дефекты сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, аномалии толстой кишки, пупочная грыжа, нарушения строения глазных яблок, постоянны микроанофтальмия, дисплазия сетчатки, катаракты. Врожденные пороки сердца встречаются у 80% детей.
Диагностика: Основана на клиническом, цитогенетическим исследованиях.
Синдром "кошачьего крика"
Причина: Делеция короткого плеча хромосомы 5-й пары. Кариотип 46, 5р-.
Клиника: Патологическое строение голосовых связок - сужение, мягкость хрящей, отечность и необычная складчатость слизистой, мяуканье кошки. Недоразвитие речи. Микроцефалия. Лунообразное лицо, монголоидный разрез глаз, косоглазие, катаракта, атрофия зрительного нерва, плоская спинка носа, высокое нёбо, деформированные ушные раковины. Косолапость. Задержка умственного и физического развития. Продолжительность жизни значительно снижена, только около 14% больных переживают возраст 10 лет.
Патогенез: Порок сердца.
Диагностика: Клиническое обследование с выявлением наиболее постоянного признака синдрома - "кошачий крик", дерматоглифика и цитогенетическое выявление патологии кариотипа.
Лечение: Отсутствует.
Синдром Орбели
Причина : Деления длинного плеча аутосомы 13.
Клиника: Лоб переходит в нос, не образуя носовой вырезки. Большое расстояние между глазами. Широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные диспластичные ушные раковины, пороки развития глаз (косоглазие, катаракта). Пороки опорно-двигательного аппарата -неспецифические аномалии (косолапость, вывих тазобедренных суставов). Задержка роста и психомоторного развития; характерна глубокая олигофрения. Больные с развернутой клинической картиной синдрома погибают на первом году жизни.
Патогенез: Аномальное развитие практически всех органов и систем; микроцефалия; врожденные пороки сердца и аномалии прямой кишки.
Диагностика:
Лечение: Отсутствует.
Синдром Мориса
Причина: Мутация гена, нарушающая образование нормального белка - рецептора, делает ткани-мишени невосприимчивому гормону, направляющему их развитие по мужскому типу. Не использовав такую возможность на определенном этапе онтогенеза, организм осуществляет развитие по женскому типу.
Клиника: Появляется особь с кариотипом XY, но внешне более сходна с женщиной. Такие субъекты не способны иметь потомство, так как их половые железы (семенники) недоразвиты, а их выводные протоки часто формируются по женскому типу (недоразвитая матка, влагалище). Вторичные половые признаки также характерны для женского пола.
Патогенез: Недоразвитые половые органы.
Диагностика: Цитогенетическое, клиническое обследование.
Лечение: Гормональная терапия.
Численные нарушения в системе половых хромосом (моносомия и трисомия) не вызывают таких тяжелых последствий, как аутосомные аномалии. Ярко выраженные изменения фенотипа немногочисленны или вообще отсутствуют (например, у женщин с кариотипом 47,XXX). В предварительной диагностике болезней, обусловленных аномалиями половых хромосом, основное значение имеет анамнез: задержка полового развития, нарушение формирования вторичных половых признаков, бесплодие, самопроизвольные аборты. Экспресс-методы цитогенетического анализа (например, определение полового хроматина в соскобе со слизистой щек) не всегда дают надежные результаты. Поэтому при подозрении на аномалию половых хромосом требуется детальное цитогенетическое исследование большого числа клеток. Одна из основных задач такого исследования — исключение мозаицизма при дисгенезии гонад. Наличие у больного с мозаицизмом клона клеток, несущих Y-хромосому, свидетельствует о повышенном риске гонадобластомы. В тех случаях, когда вероятность аномалии половых хромосом высока, но в лимфоцитах аномалия не обнаружена, нужно исследовать клетки других тканей (обычно фибробласты кожи).
1. Синдром Тернера — это клиническое проявление аномалии одной из X-хромосом у женщин. Синдром Тернера в 60% случаев обусловлен моносомией X-хромосомы (кариотип 45,X), в 20% случаев — мозаицизмом (например, 45,X/46,XX) и в 20% случаев — аберрацией одной из X-хромосом (например, 46,X). Распространенность синдрома Тернера, обусловленного полной моносомией X-хромосомы (45,X), среди детей, родившихся живыми, составляет 1:5000 (у девочек 1:2500). Плоды с кариотипом 45,X спонтанно абортируются в 98% случаев. Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Важнейшие фенотипические признаки: низкорослость и дисгенезия или полное отсутствие гонад (на месте яичников находят недифференцированные соединительнотканные тяжи, не содержащие половых клеток и фолликулов). Другие признаки: короткая шея с крыловидными кожными складками, низкая линия роста волос на затылке, бочкообразная грудная клетка, нарушение пропорций лица, О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов), X-образное искривление ног.
а. Цитогенетические варианты синдрома. У больных с кариотипом 45,X обычно отсутствует отцовская X-хромосома; возраст матери не является фактором риска. Кариотип 45,X в большей части случаев обусловлен нерасхождением половых хромосом в 1-м делении мейоза (в результате в зиготу попадает только одна X-хромосома), реже — нарушениями митоза на ранних стадиях дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две X-хромосомы (45,X/46,XX), X- и Y-хромосомы (45,X/46,XY) либо клоны с полисомией X-хромосомы (например, 45,X/47,XXX). Иногда наблюдаются транслокации между X-хромосомой и аутосомами. Транслокации и наличие дополнительных клеточных линий у больных с мозаицизмом сильно влияют на формирование фенотипа. Если имеется клон клеток, несущих Y-хромосому, то в зачатках половых желез с одной или с обеих сторон может присутствовать гормонально-активная ткань яичек; наблюдаются наружные половые органы промежуточного типа (от гипертрофированного клитора до почти нормального полового члена). Возможные аберрации X-хромосомы при синдроме Тернера: изохромосома по длинному плечу , в редких случаях изохромосома по короткому плечу ; концевая делеция длинного плеча или делеция всего длинного плеча (Xq -), концевая делеция короткого плеча или делеция всего короткого плеча (Хр -); концевая перестройка X-хромосомы ; кольцевая X-хромосома . Если аберрантная X-хромосома инактивируется, аберрация может вообще не проявляться в фенотипе или проявляется не полностью. В последнем случае аберрация частично компенсируется присутствием нормальной X-хромосомы (эффект дозы гена). Аберрации X-хромосомы нередко сочетаются с мозаицизмом, т. е. с наличием клона клеток 45,X [например, 45,X/46X,i(Xp)]. При транслокации между X-хромосомой и аутосомой кариотип может быть сбалансированным или несбалансированным. Даже если транслокация сбалансирована, частота пороков развития или умственной отсталости повышена. Нормальная X-хромосома при X-аутосомной транслокации обычно инактивируется. В редких случаях у больных с синдромом Тернера (в том числе у больных с мозаицизмом с клоном клеток 45,X) выявляется аберрантная Y-хромосома. Повторный риск рождения ребенка с синдромом Тернера невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая X-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,X.
б. Характерные признаки синдрома Тернера у новорожденных — лимфатический отек конечностей и пороки сердца (встречаются примерно у 20% больных). Пороки в 75% случаев представлены дефектами межжелудочковой перегородки или коарктацией аорты. Необходимо обследовать любую девочку или женщину с сильной задержкой роста, даже если другие признаки синдрома отсутствуют. Другие показания для обследования: задержка полового развития, изолированная задержка менархе, дисменорея, бесплодие, повторные самопроизвольные аборты (3 и более), преждевременная менопауза. Важную информацию дает определение уровня гонадотропных гормонов (особенно у девочек младшего и препубертатного возраста). Окончательный диагноз синдрома Тернера должен быть основан на данных цитогенетического анализа. Следует просматривать не менее 50 клеток.
в. Ведение больных с синдромом Тернера. Первоочередная задача — детальное обследование больных, особенно девочек младшего возраста. Цель обследования — выявление пороков сердца, расслаивания аорты, аномалий ЖКТ и почек, нарушений слуха. Может потребоваться хирургическое вмешательство. У девочек старшего возраста и у женщин часто встречаются хронический лимфоцитарный тиреоидит, хронические воспалительные заболевания кишечника и артериальная гипертония; эти заболевания требуют длительного консервативного лечения. Лечение соматропином (иногда в сочетании с анаболическими стероидами) ускоряет рост в детстве и увеличивает рост взрослых больных. Лечение соматропином можно начинать с 2 лет (но только в тех случаях, когда рост девочки меньше 5-го процентиля). Заместительную терапию низкими дозами эстрогенов начинают, как правило, после оссификации эпифизов (с 14 лет). Если больная тяжело переживает отсутствие пубертатных изменений, эстрогены назначают раньше. Даже при лечении гормонами вторичные половые признаки часто формируются не полностью. Женщины с синдромом Тернера обычно бесплодны, но в редких случаях происходит спонтанная овуляция и может наступить беременность. У некоторых больных появляются менструации и нормализуется уровень гонадотропных гормонов в отсутствие заместительной гормональной терапии. Риск пороков развития у потомства больных повышен. Женщин с синдромом Тернера предупреждают о риске самопроизвольного аборта и преждевременной менопаузы, а при подозрении на беременность предлагают провести пренатальную диагностику.
2. Трисомия по X-хромосоме (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1:1000; редко диагностируется в раннем детстве; взрослые больные обычно имеют нормальный женский фенотип.
а. Немногочисленные проспективные исследования показали, что у женщин с кариотипом 47,XXX наиболее часто отмечаются: высокий рост; умственная отсталость (как правило, легкой степени); позднее развитие речи; эпилепсия; дисменорея; бесплодие. Риск рождения ребенка с трисомией по X-хромосоме повышен у пожилых матерей. Для фертильных женщин с кариотипом 47,XXX риск рождения ребенка с таким же кариотипом невелик. По-видимому, существует защитный механизм, предотвращающий образование или выживание анеуплоидных гамет или зигот.
б. При полисомии X-хромосомы с числом X-хромосом более трех (например, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) высока вероятность тяжелой умственной отсталости, нарушения пропорций лица, пороков развития скелета или внутренних органов. Синдромы такого рода встречаются редко и обычно имеют спорадический характер.
3. Синдром Клайнфельтера — это клиническое проявление полисомии по X-хромосоме у мужчин (распространенность около 1:500). Чаще всего наблюдается кариотип 47,XXY (классический вариант синдрома), но встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Наличие в кариотипе не менее двух X-хромосом и одной Y-хромосомы — самая распространенная причина первичного гипогонадизма у мужчин.
а. Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная X-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности. Риск наследования отцовской X-хромосомы не зависит от возраста отца.
б. Для синдрома Клайнфельтера характерен фенотипический полиморфизм. Наиболее частые признаки: высокорослость, непропорционально длинные ноги, евнухоидное телосложение, маленькие яички (длинная ось < 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .
в. Способы лечения бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11—14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостероном повышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.
4. Кариотип 47,XYY. Этот вариант анеуплоидии наименее изучен, привлекает внимание врачей и возбуждает интерес широкой публики.
а. Эта хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1:800 и редко проявляется в детском возрасте. Взрослые носители кариотипа 47,XYY в большей части случаев имеют нормальный мужской фенотип. Добавочная (отцовская) Y-хромосома появляется чаще всего в результате нерасхождения хроматид во 2-м делении мейоза. Возраст отца не является фактором риска.
б. Для носителей кариотипа 47,XYY характерен высокий рост; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Часто встречаются мелкие пороки развития; связь кариотипа 47,XYY с крупными пороками развития не доказана. Иногда наблюдаются изменения ЭКГ , шаровидные или абсцедирующие угри и варикозное расширение вен, однако повышенный риск возникновения этих расстройств у лиц с кариотипом 47,XYY не подтвержден. Умственное развитие в пределах нормы, но речевое развитие задерживается. Нередко подростки и мужчины с кариотипом 47,XYY очень агрессивны, склонны к преступным действиям и плохо адаптируются к жизни в обществе. У большинства развитие и функции половых желез нормальные, однако известны случаи недоразвития яичек, бесплодия или пониженной фертильности.
в. Лечение не требуется. Если кариотип 47,XYY обнаружен в ходе пренатального исследования или у ребенка в препубертатном периоде, нужно правдиво и подробно проконсультировать родителей. Взрослый мужчина, у которого впервые выявлен кариотип 47,XYY, нуждается в психологической поддержке; могут потребоваться медико-генетические консультации. Супружеским парам, в которых мужчина несет кариотип 47,XYY, рекомендуют провести пренатальную диагностику, хотя в таких семьях дети обычно имеют нормальный кариотип.
Хромосомные болезни - это группа тяжелых наследственных заболеваний, вызванных изменением числа хромосом в кариотипе или структурными изменениями отдельных хромосом. Для данной группы заболеваний характерны множественные врожденные пороки развития, задержка внутриутробного и постнатального роста, отставание психомоторного развития, черепно-лицевые дизморфии, нарушение функций нервной, эндокринной и иммунной систем (Ворсанова С.Г.
И др., 1999; Пузырев В.П. и др., 1997).
Частота хромосомных аномалий составляет 5-7 на 1000 новорожденных. В общей группе недоношенных детей хромосомная патология составляет около 3 %. Причем среди недоношенных детей с ВПР уровень хромосомных аномалий достигает 18 %, а при наличии множественных ВПР - более 45% (Ворсанова С.Г. и др., 1999).
Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (делеция, дупликация, инверсия, транслокация) и некоторые геномные мутации (анеуплоидии, три- плоидии, тетраплоидии).
К факторам, способствующим возникновению хромосомных аномалий, относят ионизирующую радиацию, воздействие некоторых химических веществ, тяжелые инфекции, интоксикации. Одним из внешних факторов является возраст родителей: у матерей и отцов более старшего возраста чаще рождаются дети с нарушениями кариотипа. Важную роль в возникновении хромосомных аномалий играет сбалансированное носигельство нарушений хромосомного набора. Полные формы хромосомных синдромов возникают в результате воздействия вредных факторов на половые клетки в мейозе, в то время как при мозаичных формах негативные события происходят в течение внутриутробной жизни плода в митозе (Ворсанова С.Г. и др., 1999).
Синдром Дауна - трисомия по 21-й хромосоме (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота среди новорожденных - 1:700-1:800. Цитогенетические варианты синдрома Дауна представлены простой полной грисомией 21 (94-95%), транслокационной формой (4%), мозаичными формами (около 2%). Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна равно 1:1.
Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипотрофией (на 8-10% ниже средних величин). Для больных с синдромом Дауна характерны брахицефалия, монголоидный разрез глаз, круглое, уплощенное лицо, плоский затылок, плоская спинка носа, эпикант, крупный, обычно высунутый язык, деформированные ушные раковины, мышечная гипотония, клинодактилия V, брахимезофалангилия V, резкая гипоплазия средней фаланги и единственная сгибательная складка на мизинце, изменения дерматоглифики (4-пальцевая складка), низкий рост. Патология глаз включает пятна Брушфильда, у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. Для синдрома Дауна характерны врожденные пороки развития сердца (40 %) и желудочно-кишечного тракта (15%). Наиболее частый вид врожденных пороков сердца - дефекты перегородок, наиболее тяжелым из них является предсердно-желудочковая коммуникация (около 36%). Врожденные пороки развития пищеварительного тракта представлены атрезиями и стенозами двенадцатиперстной кишки. Для детей с синдромом Дауна характерна глубокая умственная отсталость: 90 % детей имеют олигофрению в стадии имбецильности.
Поражения иммунной системы представлены вторичными иммунодефицитами, обусловленными поражением клеточного и гуморального звеньев. У больных с синдромом часто встречаются лейкозы.
Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с другими хромосомными аномалиями, врожденным гипотиреозом.
Лечение симптоматическое, хирургическая коррекция ВПР.
Синдром Патау - трисомия 13-й хромосомы (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота данного синдрома составляет 1:5000 новорожденных. Цитогенетические варианты: простая полная трисомия 13-й хромосомы и различные транслокационные формы. Соотношение полов близко 1:1.
Дети с синдромом Патау рождаются с истиной пренатальной гипотрофией (на 25-30 % ниже средних величин). Многоводие является частым осложнением беременности (около 50 %). Для синдрома Патау характерны множественные BIIP черепа и лица: расщелины верхней 1убы и неба (обычно двусторонние), уменьшенная окружность черепа (редко наблюдается тригоноцефалия), скошенный, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, широкое основание носа, низко расположенные и деформированные ушные раковины, дефекты скальпа. Отмечается полидактилия и флексорное положение кистей (второй и четвертый пальцы приведены к ладони и полностью или частично перекрыты первым и пятым пальцами).
Для больных с синдромом Патау характерны следующие пороки внутренних органов: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, пороки половых органов. Большинство детей с синдромом Патау умирают в первые дни или месяцы жизни (около 95 % - до 1 года).
Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с другими формами хромосомных аномалий, синдромом Меккеля, рото-лице-пальцевым синдромом II типа, тригоноцефалией Опитца.
Синдром Эдвардса - трисомия 18 (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота данного синдрома составляет 1:5000-7000 новорожденных. Цитогенетические варианты почти полностью обусловлены простой полной трисомией 18 и реже мозаичными формами заболевания. Соотношение полов равно М:Ж = 1:3.
Дети с синдромом Эдвардса рождаются с резкой пренатальной гипотрофией (масса при рождении - 2200). Череп долихоцефальной формы, отмечается микростомия, узкие и короткие глазные щели, выступающее надпереносье, деформированные и низко расположенные ушные раковины. Характерно флексорное положение кистей, однако в отличие от синдрома Патау, приведение второго и третьего пальцев более резко выражено, пальцы согнуты только в первом межфаланговом суставе.
Для синдрома Эдвардса характерны пороки сердца и крупных сосудов (около 90% случаев). Преобладают дефекты межжелудочковой перегородки. Высока частота клапанных пороков: в 30% случаев встречается аплазия одной створки полулунного клапана аорты и/или легочной артерии. Эти пороки имеют диагностическое значение, поскольку при других хромосомных болезнях они редки. Описывают пороки ЖКТ (около 50% случаев), глаз, легких, мочевой системы. Дети с синдромом Эдвардса погибают в раннем возрасте от осложнений, вызванных BIIP.
Для подтверждения диагноза проводят исследование кариотипа. Дифференциальный диагноз проводится с синдромами Смита- Лемли-Опитца, церебро-окуло-фациоскелетным, VATER-ac- социацией.
Синдром Шерешевского Тернера (Бочков Н-П., 1997; Ворса- нова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991). Частота синдрома составляет 1:2000-1:5000 новорожденных. Цитогенетические формы многообразны. В 50-70% случаев отмечается истинная моносомия во всех клетках (45,ХО). Встречаются другие формы хромосомных аномалий: делеция короткого или длинного плеча Х-хромосс>мы, изохромосомы, кольцевые хромосомы, различные формы мозаицизма (30-40%).
У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, который является отражением аномалий развития различных отделов лимфатической системы. У трети больных диагноз ставится в период новорожден- ности. В дальнейшем основными клиническими проявлениями являются низкий рост, недоразвитие вторичных половых признаков, гипогонадизм, бесплодие. Описаны пороки сердца, почек, широкая грудная клетка, эпикант, микрогнатия, высокое небо.
Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование.
Лечение", хирургическая коррекция врожденного порока сердца (ВПС), пластическая коррекция шеи, заместительная гормональная терапия.
Синдром Вольфа-Хиршхорна - частичная моносомия короткого плеча хромосомы 4 (Козлова С.И. и др., 1996; Лазюк Г.И., 1991). Частота - 1:100 000 новорожденных. Синдром обусловлен делецией сегмента короткого плеча четвертой хромосомы. Среди детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна преобладают девочки.
Резко выраженная задержка физического и психомоторного развития являются одним из основных клинических признаков синдрома. При этом заболевании нренатальная гипотрофия выражена больше чем при других хромосомных болезнях: средняя масса детей при рождении у доношенных детей составляет 2000 г. Характерны следующие черепно-лицевые дизморфии: умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, крупные, оттопыренные ушные раковины, расщелины губы и неба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, маленький рот. Отмечаются также гипоспадия, крипторхизм, сакральная ямка, деформация стоп, судорожный синдром. Более чем у 50% детей имеются врожденные пороки развития сердца, почек, ЖКТ.
Синдром «кошачьего крика» - частичная моносомия короткого плеча хромосомы 5, (5р)-синдром (Козлова С.И. и др., 1996; Лазюк Г.И., 1991). Частота данного синдрома составляет 1:45 000 новорожденных. В большинстве случаев выявляется делеция короткого плеча пятой хромосомы, встречаются мозаицизм по делеции, образование кольцевой хромосомы, транслокации (около 15 %). Девочки с этим синдромом встречаются чаще, чем мальчики.
Наиболее характерными клиническими признаками синдрома 5р- являются специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, и умственное и физическое недоразвитие. Описаны следующие черепно-лицевые аномалии: микроцефалия, низко расположенные, деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, косоглазие, мышечная гипотония, диастаз прямых мышц живота. «Кошачий крик», как правило, обусловлен изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность и необычная складчатость слизистой, уменьшение надгортанника).
Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко. Встречаются врожденные пороки сердца, ЦНС, почек, ЖКТ. Большинство больных погибают в первые годы жизни, около 10 % - достигают десятилетнего возраста.
Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с другими хромосомными аномалиями.
Микроцитогенетические синдромы. В эту группу заболеваний входят синдромы, обусловленные незначительными делениями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Их истинная этиологическая природа была установлена с использованием молекулярно-цитогенетических методов (Бочков Н.П., 1997).
Синдром Корнелии де Ланге (Козлова С.И. и др., 1996; Пу- зырев В.Г1. и др., 1997). Частота данного синдрома составляет 1:12 000 новорожденных. Синдром обусловлен микродупликацией длинного плеча 3-й хромосомы - dup (3) (q25-q29). Соотношение полов М:Ж = 1:1.
Как правило, дети отстают в росте и психомоторном развитии. Для этого синдрома характерны следующие черепно-лицевые диз- морфии: микроцефалия, синофриз, тонкие брови, длинные, загнутые ресницы, маленький нос с открытыми вперед ноздрями, деформированные ушные раковины, длинный фильтр, тонкая верхняя губа, высокое небо и расщелина неба. Характерными признаками являются акромикрия, олигодактилия, клинодактилия V, гипоплазия лучевой кости. Описаны миопия, астигматизм, атрофия зрительного нерва, страбизм, позднее прорезывание зубов, большие межзубные промежутки, гипертрихоз, высокий голос, мышечный гипертонус. Для данного синдрома характерны следующие ВПР: поликисгоз почек, гидронефроз, пилоростеноз, крипторхизм, гипоспадия, пороки кишечника, ВПС.
Описаны два клинических варианта синдрома. Классический вариант сопровождается выраженной пренатальной гипотрофией, значительной задержкой физического и умственного развития и грубыми пороками развития. Доброкачественный - лицевыми и скелетными аномалиями, небольшой задержкой психомоторного развития, врожденные пороки развития, как правило, не характерны.
Диагноз ставится клинически на основании особенностей фенотипа. Дифференциальный диагноз проводится с синдромом Коф- фина-Сириса.
Синдром лиссэнцефалии (Синдром Миллера -Дикера)
(Козлова С.И. и др., 1996; Пузырев В.II. и др., 1997). Синдром обусловлен микроделецией короткого плеча 17-й хромосомы - del (17) (р 13.3). Соотношение полов М:Ж = 1:1.
Для заболевания характерно выраженное отставание в психомоторном развитии, судорожный синдром. Черепно-лицевые дизмор- фии включают: микроцефалию, высокий лоб, суженный в височных областях, выступающий затылок, ротированные ушные раковины со сглаженным рисунком, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм глаз, «карпий» рот, микрогнатия, гипертрихоз лица. Характерны полидактилия, камподактилия, поперечная ладонная складка, мышечная гипотония, затруднения при глотании, апноэ, повышение сухожильных рефлексов, децеребрационная ригидность.
Описаны следующие ВНР: BIIC, агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, крипторхизм. Больные погибают в раннем детстве. На аутопсии выявляют отсутствие борозд и извилин в больших полушариях головного мозга.
Диагноз основан на особенностях фенотипа и клинической картины, а также данных молекулярно-генетического исследования. Дифференциальная диагностика проводится с хромосомной патологией, синдромом Цельвегера.
Синдром Смита-Магениса (Smith А.С.М. et al., 2001). Частота данного синдрома составляет 1:25000 новорожденных. Синдром обусловлен интерстициальной делецией короткого плеча 17-й хромосомы - del (17) (pi 1.2). В 50 % случаев описано снижение двигательной активности плода в пренаталыюм периоде. Вес и рост детей при рождении нормальные, в дальнейшем росто-весовые показатели отстаю т от возрастной нормы.
Синдром Смита-Магениса характеризуется специфическим фенотипом, отставанием умственного и физического развития, поведенческими особенностями. К лицевым дизморфиям относятся: гипоплазия средней части лица, широкое, квадратное лицо, брахицефалия, выступающий лоб, синофриз, монголоидный разрез глаз, глубоко посаженные глаза, широкая переносица, короткий вздернутый нос, микрогнатия, толстая, вывернутая вверх верхняя губа. Одним из характерных клинических симптомов является мышечная гипотония, отмечаются гипорефлексия, плохое сосание, глотание, гастроэзофакальный рефлюкс. В младенчестве встречаются нарушения сна (сонливость, частое засыпание, летаргия).
Диагноз основан на сочетании фенотипических и поведенческих особенностей, данных молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз проводится с синдромами Праде- ра-Вилли, Вильямса, Мартина-Белла, вело-кардио-фациальным синдромом.
Синдром Беквита-Видемана (Козлова С.И. и др., 1996). Синдром относится к группе синдромов с опережением физического развития и обусловлен дупликацией короткого плеча 11-й хромосомы: dup(ll)(pl5).
При рождении, как правило, отмечается макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя (вес более 4 кг). В некоторых случаях опережение физического развития развивается постнатально. В неонатальном периоде возможно развитие гипогликемии. Наиболее часто встречается макроглоссия, омфа- лоцеле, иногда - расхождение прямых мышц живота. Характерный признак синдрома - вертикальные бороздки на мочках ушей, реже - округлые вдавления на задней поверхности завитка. Типичным признаком является висцеромегалия: описаны увеличение печени, почек, поджелудочной железы, сердца, матки, мочевого пузыря, тимуса. Характерны микроцефалия, гидроцефалия, выступающий затылок, аномалии прикуса, экзофтальм, гемигинертрофия, иммунодефицитные состояния, возможна умеренная умственная отсталость. Костный возраст опережает паспортный. В 5% случаев развиваются злокачественные опухоли. Выявляется гиперхолестеринемия, гиперлигшдемия, гииокальциемия.
Диагноз основывается на совокупности данных клинической картины и результатах молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз следует проводить с врожденным гипотиреозом, омфалоцеле.
Хромосомные болезни – недуги наследственного характера, которые обуславливаются изменением структуры или количества хромосом. К этой группе заболеваний также относятся те, которые вызываются геномными мутациями. Возникают патологии вследствие изменений, происходящих в половых клетках родителей.
Понятие о хромосомных болезнях
Это большая группа врожденных недугов, которая занимает одно из лидирующих мест в списке наследственных патологий человека. Цитологические исследования материалов ранних абортов показывают, что хромосомоные болезни человека могут проявляться еще у эмбрионов. То есть, заболевания развиваются еще в процессе оплодотворения или на ранних этапах дробления зиготы.
Виды хромосомных болезней
Специалисты привыкли разделять все недуги на три больших вида. Классификация хромосомных болезней зависит от нарушений:
- плоидности;
- количества хромосом;
- структуры хромосом.
Самые распространенные аномалии, вызванные нарушением плоидности – триплодия и тетраплодия. Такие изменения, как правило, фиксируются только в материале, получаемом в результате абортов. Известны лишь единичные случаи рождения детей с подобными нарушениями, и они всегда мешали нормальной жизнедеятельности. Триплодия – результат оплодотворения диплоидных яйцеклеток гаплоидными сперматозоидами или наоборот. Иногда аномалия является последствием оплодотворения одной яйцеклетки двумя сперматозоидами.
Нарушение числа хромосом
В большинстве случаев хромосомные болезни, к которым привело нарушение числа хромосом, проявляются целой моносомией или трисомией. При последней все три нуклеопротеидные структуры являются гомологами. При первой аномалии числа хромосом одна из двух имеющихся в наборе остается нормальной. Целая моносомия бывает только по хромосоме Х, поскольку эмбрионы с другими наборами погибают очень рано – еще на начальных этапах внутриутробного развития.
Нарушение структуры хромосом
Недуги, развивающиеся на фоне нарушения структуры хромосом, представлены большой группой синдромов с частичной моно- или трисомией. Возникают они, когда имеют место структурные изменения в родительских половых клетках. Такие нарушения влияют на процессы рекомбинации. Из-за этого в мейозе происходит утрата или переизбыток фрагментов нуклеопротеидных структур. Частичные хромосомные аномалии могут наблюдаться в любых хромосомах.
Причины хромосомных болезней
Ученые долгое время работали над этим вопросом. Как выяснилось, хромосомные мутации болезни вызывают. Они приводят к отклонениям в строении и функциях нуклеопротеидных структур. Знать нужно не только причины возникновения хромосомных болезней, но и факторы, располагающие к проявлению мутаций. Значение имеют:
- особенности участвующей в аномалии;
- генотип организма;
- тип аномалии;
- размеры недостающего или избыточного генетического материала (при структурных нарушениях);
- степень клеточной мозаичности организма (в расчет берутся только те клетки, у которых есть отклонения в строении или функциях).
Хромосомные болезни – список
Каждый год он пополняется новыми названиями – недуги исследуются постоянно. Рассматривая, какие есть хромосомные болезни, самые известные сегодня это:
- Синдром Дауна. Развивается по причине трисомии. То есть, потому, что в клетках присутствует три экземпляра 21-й хромосомы, вместо двух. Как правило, «лишняя» структура передается новорожденному от матери.
- Синдром Клайнфельтера. Эта хромосомная болезнь проявляется не сразу при рождении, а только после полового созревания. В результате данного отклонения мужчины получают от одной до трех Х-хромосом и теряют возможность иметь детей.
- Миопия. является генетическим отклонением, из-за которого изображение формируется не там, где положено – на сетчатке глаза, – а перед нею. Главная причина этой проблемы – увеличение глазного яблока в длину.
- Дальтонизм. Дальтоники не могут различать один или сразу несколько цветов. Причина – в «дефектной» хромосоме Х, получаемой от матери. У представителей сильного пола данное отклонение встречается чаще, потому как у мужчин Х-структура только одна, и «исправить дефект» – как то происходит в случае с женскими организмами – их клетки не могут.
- Гемофилия. Хромосомные болезни могут проявляться и нарушением свертываемости крови.
- Мигрень. Заболевание, проявляющееся сильными болями в голове, тоже передается по наследству.
- Муковисцидоз. Для этого недуга характерно нарушение работы желез внешней секреции. Люди с таким диагнозом страдают от повышенной потливости, обильного отделения слизи, скапливающейся в организме и мешающей корректной работе легких.
Методы диагностики хромосомных болезней
Генетические консультации, как правило, обращаются за помощью к таким методам:
- Генеалогический. Заключается в сборе и анализе данных о родословной пациента. Этот метод позволяет понять, в самом ли деле болезнь наследственная и если так, определить тип наследования.
- Антенатальной диагностики. Определяет наследственные нарушения плода, который находится в утробе матери на сроке 14-16 недель беременности. Если в околоплодной жидкости выявляются аномалии аутосом, может быть сделан .
- Цитогенетический. Используется для выявления синдромов и отклонений.
- Биохимический. Уточняет болезни и помогает выявить мутированные гены.
Лечение хромосомных болезней
Терапия не всегда помогает избавиться от недуга, но может замедлить его течение. Хромосомные аномалии плода лечатся такими методами:
- Диетотерапия. Предполагает добавление в рацион или исключение из него определенных веществ.
- Медикаментозная терапия. Применяется с целью повлиять на механизмы синтеза ферментов.
- Хирургическое лечение. Помогает справиться с , разными костными дефектами и деформациями.
- Заместительная терапия. Суть ее – в возмещении тех веществ, которые самостоятельно в организме не синтезируются.
Частота хромосомных болезней
Очень часто хромосомные аномалии человека встречаются в материалах, полученных в результате спонтанных абортов, сделанных в первом триместре. Общая частота нарушений в популяции на самом деле не так велика и составляет около 1%. Дети с генетическими отклонениями могут рождаться и у здоровых родителей. Новорожденные девочки и мальчики, как показывает медицинская практика, поражаются хромосомными болезнями с одинаковой частотой.
Патологии половых хромосом могут быть обусловлены нарушением их количества (анеуплоидиями) или же структурными дефектами.
Наиболее распространенные анеуплоидии половых хромосом: 45,X (Синдром Тёрнера); 47,XXY (Синдром Клайнфельтера); 47,XYY; и 47,XXX. Мозаицизм по половым хромосомам с присутствием в организме клеток с нормальным генотипом нередок. Два наиболее распространенных вида мозаицизма половых хромосом - 45,X/46,XX и 45,X/46,XY. Тяжесть фенотипических проявлений у пациентов с мозаицизмом соответствует доле аномальных клеток.
Структурные патологии X- и Y-хромосом прежде всего включают изохромосомы, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы и транслокации.
Одним из примеров геномного расстройства является дупликация гена MECP2 у мужчин, выражающаяся в наличии мышечной гипотонии, тяжелой умственной отсталости, задержки речевого развития, нарушения глотания, частых респираторных инфекций, а также судорожных приступов (тонико-клонические судороги, не поддающихся лечению).
Аномалии числа хромосом (анеуплоидии)
Наиболее частыми анеуплоидиями половых хромосом являются 45,X (Синдром Шерешевского-Тернера); 47,XXY (Синдром Клайнфельтера); 47,XYY и 47,XXX с частотой возникновения приблизительно 1/2500, от 1/500 до 1/1000, от 1/900 до 1500 и 1/1000 соответственно. Мозаицизм по половым хромосомам с присутствием в организме клеток с нормальным генотипом нередок. Два наиболее распространенных вида мозаицизма половых хромосом - 45,X/46,XX и 45,X/46,XY. Тяжесть фенотипических проявлений у пациентов с мозаицизмом соответствует проценту аномальных клеток.
Моносомия по X-хромосоме (45,X, или Синдром Шерешевского-Тёрнера)
Большинство пациентов с синдромом Шерешевского-Тёрнера имеют моносомию по Х-хромосоме, кариотип 45,X. Другие формы синдрома включают мозаицизм по хромосоме Х, например, 45,X/46,XX или 45,X/46,XY с частичной делецией Y-хромосомы. У некоторых пациентов имеется структурная аномалия второй X-хромосомы (например, изохромосомия длинного плеча X-хромосомы или делеция короткого плеча). Делеции, включающие в себя дистальную часть короткого плеча Y-хромосомы, также ассоциированы с фенотипом синдрома Тёрнера, поскольку в данном случае у пациентов отсутствуют так называемые анти-тёрнеровские гены (SHOX, RPSY4 и ZFY). Делеции короткого плеча X-хромосомы также связывают с фенотипом синдрома Тёрнера. В большинстве представляют собой единичные случаи.
Синдром Шерешевского-Тёрнера характеризуется низкорослостью и некоторыми из следующих проявлений: дисморфия лица, включающая низко посаженные уши, кожные складки на шее, щитообразная грудная клетка (широкая, с большим расстоянием между сосками), лимфедема, вальгусная деформация локтевого сустава, короткая четвертая пястная кость, гипоплазия ногтевых пластин, пигментные пятна и врожденные пороки сердца. Среди пороков сердца типичными и наиболее часто встречающимся являются дефекты сосудов и коарктация аорты. Вдобавок у пациентов, страдающих синдромом Тёрнера, развиваются полосковидные гонады, наблюдается нарушение овуляции и задержка полового развития. Также встречаются дефекты развития почек (подковообразная почка). Лимфедема нижних отделов конечностей может быть единственным клиническим признаком, наблюдаемым у новорожденных. Лица с синдромом Тёрнера, несущие генетический материал Y-хромосомы, имеют повышенный риск развития гонадобластомы.
47,XXY Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера является самой распространенной патологией числа половых хромосом, вызывающей первичный гипогонадизм. Кариотип 47,XXY является результатом нерасхождения половых хромосом и может быть как материнским, так и отцовским по происхождению. Большинство случаев болезни обнаруживается постнатально и диагностируется при определении причин бесплодия, выявлении гинекомастии, крипторхизма или же неврологических нарушений.
Рис. Нерасхождение половых хромосом
Новорожденные мальчики с кариотипом 47,XXY фенотипически нормальны, с физиологически нормальными мужскими наружными половыми органами и без какой-либо видимой дисморфии. Основные клинические проявления синдрома Клайнфельтера, включающие высокий рост, маленькие яички и бесплодие (азооспермия), становятся выраженными в постпубертатном периоде. У пациентов с синдромом Клайнфельтера повышен риск психических расстройств, расстройств аутистического характера и социальных проблем. У пациентов с диагностированным синдромом Клайнфельтера следует оценивать неврологический статус и направлять к эндокринологу.
47,XYY
Лица с кариотипом 47,XYY имеют высокий рост, у них может отмечаться умеренная задержка в двигательном и речевом развитии. Для многих из них требуется повышенное внимание к обучению, но, как правило, все они учатся в основных общеобразовательных школах. Половое развитие проходит нормально и большинство мальчиков фертильны. Из-за невыраженности фенотипа и отсутствия связанных с этим проблем со здоровьем, многие лица с кариотипом 47,XYY на протяжении всей их жизни остаются недиагностированными.
Ранее сообщалось, что у мужчин с 47,XYY повышена агрессия, что выражается в их агрессивном поведении. Однако последующие крупномасштабные совместные исследования европейских и американских генетиков показали, что статистика повышенной криминальной деятельности мужчин с XYY коррелировала с их низким социально-экономическим статусом по причине низкого значения IQ (около 10 баллов), что приводило к определенным трудностям с законом и, чаще, незначительным правонарушениям. У лиц с 47,XYY отмечаются более высокие показатели синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а также расстройств аутистического характера. Таким пациентам рекомендуется оценка их нервно-психического развития, учитывая широкую распространённость трудностей в обучении и поведенческих проблем.
47,XXX
47,XXX (она же трисомия по X-хромосоме) является самой распространенной патологией половых хромосом у женщин. Трисомия по Х-хромосоме диагностируется внутриутробно в ходе генетического скрининга. У женщин с кариотипом 47,XXX нет повышенного риска развития плода с хромосомными аномалиями.
Обследование 155 женщин с кариотипом 47,XXX показало, что 62 процента из них были физически нормальными. Таким образом, для большинства лиц с кариотипом 47,XXX диагноз никогда не устанавливается. У женщин с 47,XXX отмечается высокий рост; (средняя длина окружности головы варьирует в пределах 25 - 35 процентиль, однако к подростковому возрасту для многих может достигать 80 процентиль). Половозрелость и фертильность чаще всего в норме, но может отмечаться преждевременное угасание функции яичников.
В следующем обследовании одиннадцати младенцев с кариотипом 47,XXX было показано, что коэффициент интеллекта девочек с рождения был на 15-20 баллов ниже, чем у их братьев. Поэтому рекомендуется отслеживать задержки в развитии и выявлять наличие психологических проблем в дальнейшем.
Другие заболевания
Сообщалось о более чем ста случаях кариотипа 49,XXXXY, по меньшей мере двадцати случаях 49,XXXXX и нескольких - 49,XYYYY. Прослеживается прямая зависимость между числом дополнительных половых хромосом и тяжестью фенотипических проявлений у пациентов. В исследовании тетра- и пентасомии половых хромосом сделан вывод о том, что полисомия по X-хромосоме связана с более тяжкими последствиями, чем полисомия по Y-хромосоме. Было показано, что уровень интеллекта IQ снижается на 10 пунктов с каждой лишней X-хромосомой от их нормального числа.
49,XXXXY Характерными клиническими чертами кариотипа XXXXY являются запавшая переносица с широким или приподнятым кончиком носа, широко расположенные глаза, веко-носовые складки, скелетные патологии (особенно лучелоктевой синостоз), врожденные сердечные заболевания, эндокринные расстройства и высокая степень гипогонадизма и гипогенитализма. Также обычным являются выраженная умственная отсталость и умеренная низкорослость. Хотя лиц с таким кариотипом часто относят к случаям синдрома Клайнфельтера, все характерные черты XXXXY довольно отчетливо указывают именно на данный фенотип.
49,XXXXX У женщин с кариотипом 49,XXXXX (пентасомия по X-хромосоме) всегда присутствует умственная отсталость. Другие проявления, такие как черпено-лицевые, сердечно-сосудистые и скелетные патологии довольно непостоянны. У пациентов, страдающих пентасомией по X-хромосоме, могут проявляться схожие черты с теми, что наблюдаются при синдроме Дауна. Лучелоктевой синостоз также часто выражен у пациентов с большим числом X-хромосом. Некоторые пациенты имеют мозаицизм 48,XXXX и 49,XXXXX.
Мозаицизм 45,X/46,XX
Это наиболее распространенный мозаицизм половых хромосом, который диагностируется при амниоцентезе и пренатальном кариотипировании. У лиц с данным типом мозаицизма имеются более легкие клинические черты синдрома Тёрнера. Многие женщины прошли половое созревание и смогли воспроизвести потомство.
Из 156 пренатально диагностированных случаев мозаицизма 45,X/46,XX 14% случаев имели ненормальный исход. Было зарегистрировано два мертворождения и 20 случаев ненормального фенотипа (у 12 имелись некоторые черты синдрома Тёрнера, а остальные 8 носили характер аномалий, возможно, не связанных с ним). Более 85 % девочек имели нормальный фенотип при рождении, либо он был установлен по результатам медицинского прерывания беременности. Однако, главные черты синдрома Тёрнера (такие как низкий рост и отсутствие вторичных половых признаков) проявились только в детстве или юности, и не были замечены в младенчестве. У некоторых женщин с нормальным фенотипом, при нарушении функции яичников, выявляется мозаицизм 45,X/46,XX.
Мозаицизм 45,X/46,XY
Мозаицизм с наличием 45,X/46,XY имеет широкий фенотипический спектр. Например, в ретроспективной серии 151 постнатально диагностированных случаев мозаицизма 45,X/46,XY, 42 % пациентов - девочки по фенотипу, с наличием типичного или нетипичного синдрома Тёрнера. Еще у 42 % наблюдались неопределённые наружные половые органы и асимметричные гонады (смешанный гонадный дисгенез), наконец, у 15% был мужской фенотип с неполной маскулинизацией. Таким образом, все случаи, диагностированные постнатально, были фенотипически патологичными. Напротив, среди 80 пренатально диагностированных случаев мозаицизма 45,X/46,XY 74 92,6% были нормальными по фенотипу мальчиками. Это может объяснить тот факт, что дети или взрослые с наличием мозаицизма, но нормальным фенотипом вряд ли стали бы обращаться за медицинской помощью (ошибка обращаемости).
Структурные аномалии хромосом
Структурные патологии включают, прежде всего, изохромосомы, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы и транслокации.
Изохромосома Xq
Изохромосома длинного плеча X-хромосомы, isoXq или i(Xq), при наличии которой короткое плечо (p) исключено (отсутствует/редуцировано) и заменено точной копией длинного плеча (q), - является наиболее распространенной аномалией половых хромосом.
Наличие структурной патологии не связывают с повышенным возрастным риском родителей. Изохромосомия 46,X,i(Xq) может быть выражением мозаицизма, когда в организме присутствуют две генетически разные клеточные популяции: нормальная - 46,XX и 45,X.
Изохромосомы Xq и Xy ассоциируют с синдромом Тёрнера, возможно, потому, что главный анти-тёрнеровский ген SHOX располагается на дистальной части коротких плеч X-и Y-хромосом (на псевдоаутосомных областях). Изохромосома Xq также выявляется у пациентов в одной из вариаций синдрома Клайнфельтера, 47,X,i(Xq),Y.
Делеция Xp22.11
Делеция Xp22.11 включает в себя ген PTCHD1 . Сообщалось о выявлении в нескольких семьях с расстройствами аутистического характера, а также в трёх семьях с умственной отсталостью. Ген PTCHD1 является геном-кандидатом в отношении Х-сцепленной умственной отсталости, проявляющейся с аутизмом или без аутизма. Функция и роль данного гена неизвестны.
Делеция Xp22.3
Делеция данной области часто ассоциируется с синдромом микрофтальмии и линейных дефектов кожи (MLS) и является Х-сцепленным доминантным нарушением, то есть, летальным для мужчин и поэтому прослеживающимся только у женщин. Ген в данной области кодирует митохондриальную цитохром-c-синтазу (HCCS ). Клиническое проявление MLS выражается наличием микрофтальмии и анофтальмии (одно- или двусторонней) и линейными дефектами кожи, в основном лица и шеи, которые со временем проходят. Структурные патологии головного мозга, задержка в развитии и приступы (припадки) тоже входят в состав клинической картины. Нарушения сердечной деятельности (как гипертоническая кардиомиопатия и аритмия), низкий рост, грыжа диафрагмы, ногтевая дистрофия, преаурикулярный свищ, потеря слуха, мочеполовые мальформации (пороки развития, неправильное формирование) также являются частыми клиническими явлениями.
Скрининговая оценка предусматривает офтальмологический и дерматологический осмотр, оценку общего развития, выполнение эхокардиограммы, магнитно-резонансной томографии мозга (МРТ) и электроэнцефалограммы (ЭЭГ).
Делеции Xp22 SHOX
Делеция Xp22 включает в себя ген SHOX, мутация которого является причиной идиопатического низкого роста. Ген SHOX находится в псевдоаутосомном регионе 1 X- и Y-хромосом. Этот ген считается ответственным за низкорослость при синдроме Тёрнера, а гаплонедостаточность данного гена вызывает дисхондростеоз Лери-Вейлля. Дисхондростеоз Лери-Вейлля характеризуется низким ростом, наиболее выражено проявляющимся у женщин, а также хроническим подвывихом кисти (деформацией костей запястья, деформация Маделунга). Гомозиготные делеции гена SHOX вызывают дисплазию Лангера, более тяжелую форму метафизарной дисплазии. Делеции гена SHOX легко обнаруживаются у пациентов с низким ростом, без каких-либо других специфических особенностей в строении их скелета. Более чем 60% перестроек SHOX - это делеции гена; при отсутствии делеций сравнительная геномная гибридизация с последующим секвенированием для выявления и установления точечных мутаций, является клиническим обследованием идиопатического низкого роста.
Делеции Xp11.22
Делеции региона Xp11.22 включают ген PHF8 (кодирует пальцевидный белок PHD8), мутации которого связывают с умственной отсталостью, наличием расщелины губы/неба, а также с расстройствами аутистического характера.
Мутации с делецией гена PHF8 ассоциированы с синдромом Х-сцепленной умственной отсталости, синдром Сидериус-Хамель (синдром Siderius-Hamel).
Дупликации Xp.22.31
Дупликации в локусе Xp.22.31 часто описываются в литературе. Было много дискуссий на тему того, является ли данная дупликация патогенетической или же доброкачественным явлением, учитывая трудности определения последствий вариации числа копий генов. Данная дупликация затрагивает ген стероидной сульфатазы. Как результат - генетический дефект, мутация в гене стероидной сульфатазы, что выражается в снижении её активности или отсутствие её синтеза. Делеция данного гена связана с Х-сцепленным ихтиозом у мужчин. Данная дупликация отмечается у пациентов с умственной отсталостью. Однако, она выявляется как у здоровых родственников этих пациентов, так и в основной популяции. Хотя дупликации данного гена могут и не иметь фенотипических проявлений, трипликации последовательно связывают с умственными расстройствами. FISH-диагностика позволяет в конечном счете дифференцировать дупликации от трипликации (распознать увеличение копийности гена).
Синдром дупликации ME2CP
Мутации в гене, кодирующем метил-связывающий-CpG терминальный белок 2 (ME2CP ), расположенный в Xq28, ответственный за синдром Ретта. Дупликации данного региона имеет небольшое или вовсе не имеет фенотипического значения для женщин, вероятно, из-за инактивации патологической X-хромосомы. Мужчины с данной мутацией сильно ослаблены. Наличие дупликации клинически выражается в наличии выраженной мышечной гипотонии, тяжелой умственной отсталости, задержке речевого развития, нарушения глотания (трудностей приема пищи), частых респираторных инфекций и судорожных приступов вплоть до тонико-клонических, иногда не поддающихся лечению. Многие пациенты с наличием данной дупликации были с диагностированным аутизмом либо расстройством подобного типа. По аналогии с тем, что наблюдается в синдроме Ретта, пациенты с дупликацией ME2CP испытывают регресс развития. Вдобавок у них развивается атаксия, прогрессирующие мышечные спастичности нижней части тела часто приводят к потере способности передвигаться. Отмечались проблемы желудочно-кишечного тракта и сильные запоры. Дупликация часто затрагивает ген антагонист рецептора интерлейкина 1 (IRAK1 ), что может играть роль в появлении иммунных патологий, отмечаемой у данной группы пациентов. Прогноз неблагоприятен, и большинство мужчин с данной дупликацией умирают до 30 лет по причине вторичных респираторных инфекций. Трипликация данного региона проявляется еще более тяжелым фенотипом у мужчин.
Скрининговые обследования этих пациентов предполагают проведение ЭЭГ, оценку функции глотания, оценку гуморального и клеточного иммунитета. Лечение может включать лечение мышечной гипотонии и спастичности, речевую терапию (логопедию), использование гастрономической трубки (гастростома) в случае проблем с питанием, а также лечение респираторных инфекций.
Перевод материалов сайта UpTodate подготовлен специалистами Центра иммунологии и репродукции.
